Vitamin-B12-Mangel und perniziöse Anämie

Definition

Ein Vitamin-B12-Mangel (Cobalaminmangel) führt zu einer megaloblastären, makrozytären Anämie, zu Schäden der weißen Substanz von Rückenmark und Gehirn und zu einer peripheren Neuropathie. Cobalamin wird für die DNA-Synthese, für Methylierungsreaktionen und für Aufbau und Erhalt des Myelins benötigt.

Die perniziöse Anämie ist die Anämie infolge eines B12-Mangels durch eine autoimmune atrophische Gastritis (Typ-A-Gastritis) mit Verlust des Intrinsic Factor. Umgangssprachlich wird der Begriff oft gleichbedeutend mit B12-Mangel verwendet, bezeichnet aber genau genommen nur diese Ursache.

Ätiopathogenese

Physiologie

B12 stammt aus tierischen Lebensmitteln (Fleisch, Innereien, Geflügel, Eier, Milchprodukte, Fisch und Meeresfrüchte). Im sauren Magenmilieu wird es aus der Nahrung freigesetzt und an Haptocorrin (R-Protein) gebunden. Nach Spaltung durch Pankreasenzyme im Dünndarm bindet es an den Intrinsic Factor aus den Parietalzellen der Magenschleimhaut; aufgenommen wird der Komplex im terminalen Ileum. Im Plasma transportiert Transcobalamin II das Vitamin zu den Geweben.

Die Leber speichert große Mengen B12, die bei fehlender Zufuhr etwa 3–5 Jahre reichen; ist zusätzlich der enterohepatische Kreislauf unterbrochen, nur Monate bis etwa ein Jahr. Deshalb entwickelt sich der Mangel meist sehr langsam.

Ursachen

• Gestörte Resorption (häufigste Gruppe): Mangel an Intrinsic Factor bei autoimmuner atrophischer Gastritis, Zerstörung der Magenschleimhaut, nach Operationen am Magen (auch bariatrischen); verminderte Säuresekretion im Alter, bei der an Nahrung gebundenes B12 nicht freigesetzt wird; Dünndarmerkrankungen (Morbus Crohn mit Befall des terminalen Ileums, Zöliakie, Tumoren); chronische Pankreatitis; Verbrauch durch bakterielle Überwucherung (Blindsacksyndrom) oder Fischbandwurm; fortgeschrittene HIV-Infektion; selten erbliche Malabsorption (Imerslund-Gräsbeck-Syndrom).
• Unzureichende Zufuhr: vegane Ernährung, einseitige Diäten. Gestillte Säuglinge veganer Mütter können schon im Alter von 4–6 Monaten einen Mangel entwickeln, weil ihre Leberspeicher gering sind.
• Gestörte Verwertung: Enzymdefekte, Transportproteinstörungen, Lebererkrankungen, wiederholte Exposition gegenüber Lachgas.

Perniziöse Anämie und Pathophysiologie

Bei der autoimmunen atrophischen Gastritis richten sich Antikörper gegen Parietalzellen und deren Bestandteile (Intrinsic Factor, H⁺/K⁺-ATPase). Folgen sind Hypochlorhydrie, Atrophie von Korpus und Fundus und fehlender Intrinsic Factor. Die Hypochlorhydrie führt über eine G-Zell-Hyperplasie zu hohen Gastrinspiegeln und zur Hyperplasie der enterochromaffin-ähnlichen Zellen. Die Erkrankung ist mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert: Bis zu einem Drittel der Menschen mit Autoimmunthyreoiditis hat zugleich eine Autoimmungastritis. Auch jüngere Frauen können betroffen sein.

Der B12-Mangel stört die DNA-Synthese bei weiterlaufender RNA-Synthese. Es entstehen große Zellen mit unreifem Kern (Megaloblasten); viele Vorstufen gehen bereits im Knochenmark zugrunde (ineffektive Erythropoese). Alle Zellreihen sind betroffen, daher entwickeln sich später auch Leukopenie und Thrombozytopenie.

Klinik

Hämatologische und gastrointestinale Zeichen

• Anämie entwickelt sich schleichend und ist wegen der Anpassung oft schwerer, als die Beschwerden vermuten lassen: Müdigkeit, Schwäche, Blässe
• gelegentlich Hepato- und Splenomegalie
• Gewichtsverlust, unbestimmte Bauchschmerzen, Durchfall, Appetitlosigkeit
• Glossitis mit Zungenbrennen

Neurologische und psychische Zeichen

Neurologische Störungen entstehen unabhängig von der Anämie und können ohne Anämie oder Makrozytose auftreten; Parästhesien sind mitunter das erste Zeichen. Bei längerem Bestehen können sie bleibend sein.

• Funikuläre Myelose (subakute kombinierte Degeneration) der Hinterstränge und Pyramidenbahnen
• früh: vermindertes Lage- und Vibrationsempfinden an den Extremitäten, leichte bis mäßige Schwäche, Hyporeflexie, strumpf- und handschuhförmige Parästhesien
• spät: Spastik, positive Babinski-Zeichen, sensible Ataxie mit Gangunsicherheit
• demyelinisierende oder axonale periphere Neuropathie; Berührungs-, Schmerz- und Temperaturempfinden bleiben meist erhalten
• Reizbarkeit, depressive Verstimmung, in fortgeschrittenen Fällen Paranoia, Delir, Verwirrtheit (mitunter mit einer Demenz zu verwechseln) und orthostatische Hypotonie

Histologie

Blutausstrich, Knochenmark und Magenschleimhaut

• Ausstrich: große ovale Erythrozyten (Makro-Ovalozyten), Anisozytose und Poikilozytose, Howell-Jolly-Körperchen (Kernreste); hypersegmentierte neutrophile Granulozyten treten früh auf, Neutropenie später; in schweren Fällen Thrombozytopenie mit bizarr geformten Plättchen.
• Knochenmark: megaloblastäre Erythropoese mit Reifungsdissoziation – das Zytoplasma ist reifer als der Kern; alle Zellreihen zeigen Dyspoese.
• Magenbiopsie bei perniziöser Anämie: atrophische Schleimhaut von Korpus und Fundus, teils mit intestinaler Metaplasie.

Diagnostik

Labor

• Blutbild: makrozytäre Anämie mit MCV über 100 fl, hohe RDW, Retikulozytopenie. Ein gleichzeitiger Eisenmangel, eine Thalassämie-Anlage oder eine Nierenerkrankung können die Makrozytose verdecken; Howell-Jolly-Körperchen und Hypersegmentierung bleiben dann aber nachweisbar.
• Hämolysezeichen durch ineffektive Erythropoese: LDH erhöht.
• Serum-B12: Werte unter 200 pg/ml (unter 145 pmol/l) sprechen für einen Mangel; niedrig-normale Werte knapp darüber (bis etwa 300–350 pg/ml) sind nicht beweisend.
• Methylmalonsäure (MMA) und Homocystein: bei B12-Mangel beide erhöht, bei Folsäuremangel nur Homocystein. Eine Niereninsuffizienz erhöht die MMA ebenfalls.
• Holotranscobalamin (an Transcobalamin II gebundenes B12): Werte unter 40 pg/ml (unter 30 pmol/l) zeigen einen Mangel an.
• Folsäure wird stets mitbestimmt, weil beide Mängel dasselbe Blutbild erzeugen.

Ursachenklärung

• Antikörper gegen Intrinsic Factor (spezifisch für perniziöse Anämie) und gegen Parietalzellen (häufig, aber weniger spezifisch); Sensitivität und Spezifität sind begrenzt.
• Serumgastrin: bei autoimmuner Gastritis oft deutlich erhöht (häufig über 1000 pg/ml).
• Gastroskopie mit Biopsie: sichert die atrophische Gastritis; bei Autoimmungastritis besteht ein etwa dreifach erhöhtes Risiko für ein Magenadenokarzinom, außerdem für neuroendokrine Tumoren.
• Abklärung von Dünndarm- und Pankreaserkrankungen je nach Verdacht; bei Autoimmungastritis auch Suche nach einer Autoimmunthyreoiditis.

Weiterlernen in der App

Weiterführende Literatur (frei zugänglich)

1. MSD Manual Professional: Vitamin B12 Deficiency
2. MSD Manual Professional: Megaloblastic Macrocytic Anemias
3. MSD Manual Professional: Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis
4. MSD Manual Professional: Evaluation of Anemia

Querverweise