Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Definition

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene klonale Erkrankung der blutbildenden Stammzellen. Leitbefunde sind eine komplementvermittelte intravasale Hämolyse, eine ausgeprägte Thromboseneigung und eine mehr oder weniger starke Knochenmarkinsuffizienz. Entgegen dem Namen verläuft die Hämolyse den ganzen Tag über und nicht nur nachts.

Einteilung

• Klassische (hämolytische) PNH: Hämolyse und Thromboserisiko stehen im Vordergrund; betrifft etwa ein Drittel der Menschen mit PNH-Klon.
• PNH im Rahmen einer Knochenmarkinsuffizienz: vor allem bei erworbener aplastischer Anämie; meist kleinere, klinisch stumme Klone (unter 30 %). Ein PNH-Klon gilt hier als Hinweis auf eine immunvermittelte Knochenmarkinsuffizienz.
• Übergänge sind häufig: Aus einer aplastischen Anämie kann sich eine klassische PNH entwickeln und umgekehrt.

Vorkommen & Epidemiologie

Die PNH ist sehr selten: Die Prävalenz wird auf bis zu 16 Fälle pro 1 Million Einwohner, die Inzidenz auf etwa 1,3 Fälle pro 1 Million und Jahr geschätzt (Daten aus Großbritannien und Frankreich); vermutlich wird sie unterdiagnostiziert. Das mediane Erkrankungsalter liegt im vierten Lebensjahrzehnt, beide Geschlechter sind etwa gleich häufig betroffen. Etwa die Hälfte der Menschen mit erworbener aplastischer Anämie hat bei Diagnose einen nachweisbaren PNH-Klon.

Ätiopathogenese

Ursache ist eine erworbene somatische Mutation im X-chromosomalen PIGA-Gen einer hämatopoetischen Stammzelle. Dadurch kann der Glykosylphosphatidylinositol-(GPI-)Anker nicht gebildet werden, und alle GPI-verankerten Oberflächenproteine fehlen – darunter die Komplementregulatoren CD55 (DAF) und CD59 (MIRL). Die betroffenen Erythrozyten sind der terminalen Komplementaktivierung schutzlos ausgesetzt und werden intravasal zerstört; CD59 spielt dabei die entscheidende Rolle.

Das freigesetzte Hämoglobin verbraucht Stickstoffmonoxid (NO). Der NO-Mangel trägt zu Ösophagusspasmen, Schluckbeschwerden, erektiler Dysfunktion, pulmonaler Hypertonie und Nierenschädigung bei. Die Thrombophilie entsteht durch Komplementaktivierung, gerinnungsaktivierende Mikrovesikel und NO-Mangel. Der chronische Hämoglobinverlust über den Urin kann zu Eisenmangel führen.

Klinik

• Hämolyse: Schwäche, ausgeprägte Fatigue (bei über 80 %, oft stärker als die Anämie erwarten lässt), Belastungsdyspnoe; dunkelbrauner (Morgen-)Urin geben bei Diagnose nur etwa ein Viertel an
• Hämolytische Krisen, ausgelöst z. B. durch Infektionen, Menstruation oder andere Belastungen: Bauch-, Brust-, Rücken-, Kopf- und Muskelschmerzen
• Thrombosen als bedeutendste Komplikation: überwiegend venös und oft an ungewöhnlichen Stellen (Pfortader und andere Bauchvenen, Lebervenen, Hirnvenen und Sinusvenen, Hautvenen), seltener arteriell (Herzinfarkt, Schlaganfall); Bauch- und Thoraxschmerzen, Dyspnoe und Hämoglobinurie können Vorboten sein
• Knochenmarkinsuffizienz: Leukopenie und Thrombozytopenie
• Nieren: Funktionseinschränkung bei etwa zwei Dritteln, durch Hämosiderinablagerungen in den Tubuli und Mikrothrombosen
• Glatte Muskulatur: Ösophagusspasmen, Schluckbeschwerden, erektile Dysfunktion; pulmonale Hypertonie

Diagnostik

• Verdacht bei unklarer normozytärer Coombs-negativer Anämie mit intravasaler Hämolyse, besonders zusammen mit Leuko- oder Thrombozytopenie, Thrombosen an ungewöhnlicher Stelle oder aplastischer Anämie
• Hämolyseparameter: LDH deutlich erhöht, Haptoglobin erniedrigt, indirektes Bilirubin und Retikulozyten erhöht; Hämoglobinurie in Krisen, Hämosiderinurie konstant
• Durchflusszytometrie (diagnostischer Standard, hochsensitiv und spezifisch): Nachweis des Fehlens GPI-verankerter Proteine (CD59, CD55) auf Erythrozyten und von FLAER-Bindung auf Leukozyten; Bestimmung der Klongröße
• Eisenstatus wegen möglichen Eisenverlusts über den Urin
• Knochenmark (nicht zwingend): meist erythroide Hyperplasie; bei Verdacht auf aplastische Anämie oder Myelodysplasie einschließlich Zytogenetik

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Weiterführende Literatur (frei zugänglich)

1. MSD Manual Professional: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH)
2. Onkopedia-Leitlinie (DGHO): Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Querverweise