Neuroendokrine Tumoren und Karzinoid-Syndrom

Definition

Neuroendokrine Tumoren (NET) entstehen aus Zellen der Neuralleiste im Magen-Darm-Trakt, im Pankreas, in den Bronchien und selten im Urogenitaltrakt. Neuroendokrine Neoplasien (NEN) werden in gut differenzierte NET und schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC, klein- oder großzellig) eingeteilt. NET bilden entweder Hormone (endokrin aktiv, funktionell) oder sind hormonell inaktiv.

Das Karzinoid-Syndrom ist ein Komplex aus Flush, Bauchkrämpfen und Durchfall, der durch vom Tumor freigesetzte vasoaktive Substanzen (u. a. Serotonin, Bradykinin, Histamin, Prostaglandine, Polypeptidhormone) entsteht – typischerweise bei einem metastasierten neuroendokrinen Darmtumor.

Einteilung

• Grading: gut differenzierte NET G1 bis G3 nach WHO 2019 anhand von Mitoserate und Ki-67-Proliferationsindex: G1 unter 2 Mitosen pro 2 mm² bzw. Ki-67 unter 3 %, G2 2–20 Mitosen bzw. Ki-67 3–20 %, G3 über 20 Mitosen bzw. Ki-67 über 20 %; maßgeblich ist der Wert, der den höheren Grad ergibt; schlecht differenzierte NEC mit hoher Proliferation
• Staging: TNM-System des AJCC mit eigenen Tabellen für gut differenzierte NET von Magen, Duodenum und Papille, Jejunum und Ileum, Pankreas, Appendix sowie Kolon und Rektum; NEC werden wie die nicht neuroendokrinen Karzinome des jeweiligen Organs eingeteilt
• Funktionelle pankreatische und gastrointestinale NET nach dem vorherrschenden Hormon: Gastrinom (Gastrin), Vipom (vasoaktives intestinales Peptid), Glukagonom (Glukagon), Insulinom (Insulinsekretion); seltener Tumoren mit ACTH- oder GRF-Bildung

Vorkommen & Epidemiologie

Die häufigsten Lokalisationen gastrointestinaler NET sind Rektum, Dünndarm und Pankreas; außerhalb des Verdauungstrakts entstehen NET vor allem in der Lunge. Die Wahrscheinlichkeit hormoneller Aktivität hängt vom Ursprungsort ab: Sie ist bei Tumoren aus Ileum und proximalem Kolon am höchsten (40–50 %), geringer bei bronchialen, noch geringer bei Appendix-NET und praktisch null bei Rektum-NET. Metastasen betreffen typischerweise Leber und regionäre Lymphknoten.

Ätiopathogenese

Endokrin aktive NET des diffusen peripheren endokrinen bzw. parakrinen Systems bilden verschiedene Amine und Polypeptide. Das Karzinoid-Syndrom geht meist von serotoninbildenden NET des Ileums aus, seltener von NET anderer Darmabschnitte (vor allem Appendix und Rektum), des Pankreas, der Bronchien oder selten der Gonaden.

Ein serotoninbildender Darmtumor verursacht meist erst nach Lebermetastasierung ein Karzinoid-Syndrom, da die freigesetzten Stoffe im Pfortaderkreislauf rasch abgebaut werden (Serotonin durch die Monoaminoxidase der Leber). Lebermetastasen geben sie dagegen über die Lebervenen direkt in den großen Kreislauf ab; ebenso umgehen primäre Lungen- und Ovarial-NET den Pfortaderweg.

Wirkungen: Serotonin wirkt auf die glatte Muskulatur und verursacht Durchfall, Koliken und Malabsorption; Histamin und Bradykinin führen über Gefäßerweiterung zum Flush. Manche Patienten entwickeln eine Endokardfibrose des rechten Herzens. Funktionelle Syndrome kommen auch bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN 1) vor; ein Vipom tritt bei etwa 6 % im Rahmen einer MEN 1 auf.

Klinik

Hormonell inaktive Tumoren

Hormonell inaktive NET fallen durch Schmerzen, Blutungen in das Darmlumen oder einen Darmverschluss auf.

Karzinoid-Syndrom

• Flush: häufigstes und oft frühestes Zeichen; unangenehme Rötung vor allem von Kopf und Hals, oft ausgelöst durch emotionalen Stress, Essen, heiße Getränke oder Alkohol; auffällige Farbveränderungen von Blässe über Rötung bis violett
• Bauchkrämpfe mit wiederkehrendem Durchfall: oft die Hauptbeschwerde; mitunter Malabsorption
• Herzklappenveränderungen des rechten Herzens nach einigen Jahren (Pulmonalstenose, Trikuspidalinsuffizienz), hörbar als Herzgeräusch; linksseitige Veränderungen sind selten, da Serotonin in der Lunge abgebaut wird
• Giemen durch Bronchospasmus bei wenigen Patienten, verminderte Libido, Erektionsstörung
• selten Pellagra, weil Tryptophan für die Serotoninbildung verbraucht wird

Funktionelle pankreatische NET

• Insulinom: seltener Betazelltumor des Pankreas; Leitsymptom ist die Nüchternhypoglykämie
• Gastrinom: meist in Pankreas oder Duodenalwand; Magensäure-Hypersekretion mit aggressiven, schwer beherrschbaren peptischen Ulzera (Zollinger-Ellison-Syndrom), Bauchschmerzen und Durchfall
• Glukagonom: sehr seltener Alphazelltumor; Hyperglykämie bzw. Glukoseintoleranz, charakteristischer Hautausschlag (nekrolytisches migratorisches Erythem), Gewichtsverlust und Anämie
• Vipom: Inselzelltumor mit Bildung von vasoaktivem intestinalem Peptid; wässrige Durchfälle, Hypokaliämie und Achlorhydrie (WDHA-Syndrom), teils Flush; mehr als die Hälfte ist bösartig

Diagnostik

• 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im 24-Stunden-Urin: bestätigt das Karzinoid-Syndrom; vorher drei Tage Verzicht auf serotoninhaltige Lebensmittel (z. B. Bananen, Tomaten, Pflaumen, Avocados, Ananas, Auberginen, Walnüsse), einige Medikamente stören den Test; normal unter 52 µmol/Tag, beim Karzinoid-Syndrom meist über 260 µmol/Tag
• Chromogranin A im Serum: etablierter NET-Marker; zusammen mit 5-HIES steigt die Sensitivität
• Hormonbestimmungen bei funktionellen Tumoren: Insulinom – 48- oder 72-stündiger Fastenversuch mit Messung von Glukose und Insulinspiegel; Gastrinom – Gastrin im Serum; Glukagonom – Glukagon; Vipom – VIP im Serum
• Lokalisation und Staging: Mehrphasen-CT von Abdomen und Becken und/oder MRT mit Kontrastmittel, Angiographie; Rezeptor-PET/CT mit 68Ga-DOTATATE mit hoher Sensitivität auch für hormonell inaktive Tumoren und Metastasen; Endosonographie bei pankreatischen NET
• Histologie: Diagnose und Grading anhand des Tumorgewebes (Biopsie)

Weiterlernen in der App

Weiterführende Literatur (frei zugänglich)

1. MSD Manual Professional: Overview of Gastrointestinal and Pancreatic Neuroendocrine Tumors (NETs)
2. MSD Manual Professional: Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors and Carcinoid Syndrome
3. MSD Manual Professional: Insulinoma
4. MSD Manual Professional: Gastrinoma
5. MSD Manual Professional: Glucagonoma
6. MSD Manual Professional: Vipoma

Querverweise