Medikamentös-toxischer Leberschaden (DILI)

Definition

Der medikamentös-toxische Leberschaden (engl. drug-induced liver injury, DILI) ist eine Leberschädigung durch Medikamente, pflanzliche Mittel oder Nahrungsergänzungsmittel. Das Spektrum reicht von symptomlosen Erhöhungen der Leberwerte bis zum akuten Leberversagen. Ein beweisender Test existiert nicht; die Diagnose beruht auf dem zeitlichen Zusammenhang, dem typischen Schädigungsmuster und dem Ausschluss anderer Ursachen.

Einteilung

• Vorhersehbarer (intrinsischer) Leberschaden: mengenabhängig, kurz nach der Exposition, typisches Beispiel ist die Paracetamol-induzierte Leberschädigung
• Nicht vorhersehbarer (idiosynkratischer) Leberschaden: unabhängig von der Menge, nach einer Latenzzeit, insgesamt selten

Schädigungsmuster

Das Schädigungsmuster ergibt sich aus dem Quotienten R: ALT als Vielfaches der oberen Normgrenze geteilt durch AP als Vielfaches der oberen Normgrenze, bestimmt zum Zeitpunkt des Verdachts.

• Hepatozellulär: R ≥ 5
• Cholestatisch: R ≤ 2
• Gemischt: R zwischen 2 und 5

Ätiopathogenese

Mögliche Mechanismen sind die Bindung der Substanz an Zellproteine mit nachfolgender Immunreaktion, die Blockierung von Stoffwechselwegen, die Blockade von Transportpumpen der Gallensekretion, eine Störung der Mitochondrienfunktion und die Auslösung des programmierten Zelltods.

Risikofaktoren sind substanzabhängig und nur teilweise bekannt: Alter, Adipositas und Diabetes, eine vorbestehende Lebererkrankung, Alkohol- und Tabakkonsum sowie genetische Varianten (z. B. im Gen PTPN22).

Häufige Auslöser je Muster (Beispiele): hepatozellulär etwa Paracetamol, Tuberkulosemittel, Statine, Valproat, Grüntee-Extrakt und Kava; cholestatisch etwa antibakterielle Kombinationen mit Clavulansäure, Chlorpromazin, Östrogene und anabole Androgene; gemischt etwa Phenytoin, Carbamazepin und Sulfonamide.

Klinik

Viele Fälle verlaufen symptomlos und fallen nur durch erhöhte Leberwerte auf. Möglich sind unspezifische Beschwerden wie Krankheitsgefühl, Übelkeit und Appetitlosigkeit bis hin zu Ikterus, eingeschränkter Lebersyntheseleistung und Enzephalopathie.

• Hepatozelluläres Bild: Krankheitsgefühl und Oberbauchschmerzen mit deutlichem Transaminasenanstieg; tritt ein Ikterus hinzu (hepatozellulärer Ikterus), ist der Verlauf besonders schwer
• Cholestatisches Bild: Juckreiz und Ikterus mit deutlicher Erhöhung der alkalischen Phosphatase; meist weniger schwer, die Erholung kann sich aber lange hinziehen; selten Übergang in ein Gallengangsschwundsyndrom (vanishing bile duct syndrome)
• Gemischtes Bild: weder Transaminasen noch AP klar führend

Diagnostik

• Anamnese: vollständige Erfassung aller Medikamente, pflanzlichen Mittel und Nahrungsergänzungsmittel mit Beginn und Dauer; Abgleich mit dem bekannten Schädigungsprofil der Substanz (z. B. in der Datenbank LiverTox)
• Klinisch relevanter DILI liegt vor bei mindestens einem Kriterium: AST oder ALT über dem 5-Fachen der Norm oder AP über dem 2-Fachen der Norm (zweimal im Abstand von mindestens 24 Stunden); Gesamtbilirubin über 2,5 mg/dl bei erhöhten Transaminasen oder AP; INR über 1,5 bei erhöhten Transaminasen oder AP
• Ausschluss anderer Ursachen: Virushepatitis, Gallenwegserkrankung (Sonographie), Alkohol, Autoimmunhepatitis und Stoffwechselerkrankungen
• Eine Besserung der Leberwerte nach Ende der Exposition stützt die Diagnose.

Hy's Law

• Hy's Law-Konstellation: ALT > 3× ULN + Bilirubin > 2× ULN (ohne AP-dominanten Anstieg) + andere Ursachen ausgeschlossen.
• Histologie: je nach Substanz — Steatose, lobuläre Hepatitis, granulomatös, etc.

Kausalitätsbewertung (RUCAM)

Die aktualisierte RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) bewertet die Kausalität strukturiert mit getrennten Skalen für die hepatozelluläre und für die cholestatische oder gemischte Schädigung. Die Gesamtpunktzahl wird so eingestuft:

• 0 Punkte oder weniger: ausgeschlossen
• 1–2 Punkte: unwahrscheinlich
• 3–5 Punkte: möglich
• 6–8 Punkte: wahrscheinlich
• 9 Punkte oder mehr: hoch wahrscheinlich

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Weiterführende Literatur (frei zugänglich)

1. MSD Manual Professional: Liver Injury Caused by Drugs
2. Danan G, Teschke R 2016: RUCAM in Drug and Herb Induced Liver Injury – The Update (Int J Mol Sci)
3. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment (Gut 2017)

Querverweise