Lynch-Syndrom (HNPCC)

Definition

Das Lynch-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, bei der eine von mehreren bekannten Genmutationen die DNA-Mismatch-Reparatur beeinträchtigt. Es ist neben der familiären adenomatösen Polyposis die wichtigste erbliche Form des kolorektalen Karzinoms und erhöht zudem das Risiko für zahlreiche weitere Krebserkrankungen, vor allem des Endometriums und der Ovarien. Die frühere Bezeichnung lautet HNPCC (hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom).

Vorkommen & Epidemiologie

Das Lynch-Syndrom ist für 2–3 % der kolorektalen Karzinome verantwortlich. Das Lebenszeitrisiko für ein kolorektales Karzinom liegt bei 70–80 %. Im Vergleich zu sporadischen Kolonkarzinomen erkranken Betroffene jünger, im Mittel um Mitte 40.

Ätiopathogenese

Genetik und Tumorspektrum

• Genetik: autosomal-dominant vererbte Keimbahnvariante in einem Mismatch-Reparatur-Gen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2); Deletionen im EPCAM-Gen schalten MSH2 epigenetisch ab
• Tumorspektrum: Kolon und Rektum, Endometrium, Ovar, Magen, Urothel (Ureter, Nierenbecken) u. a.

Durch den Ausfall der Mismatch-Reparatur werden Fehlpaarungen bei der DNA-Replikation nicht mehr korrigiert; im Tumorgewebe zeigt sich dies als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bzw. als Verlust von Mismatch-Reparatur-Proteinen in der Immunhistochemie. Vorläufer ist meist ein einzelnes Kolonadenom – anders als die zahlreichen Adenome bei familiärer adenomatöser Polyposis.

Klinik

• Kolorektales Karzinom: jüngeres Erkrankungsalter, häufiger proximal der linken Kolonflexur; Symptome wie bei anderen kolorektalen Karzinomen
• Endometriumkarzinom: Risiko bis zum 70. Lebensjahr etwa 39 %
• Ovarialkarzinom: Risiko bis zum 70. Lebensjahr etwa 9 %
• weitere Krebserkrankungen: Magen, Harnwege, Pankreas, Gallenwege und Gallenblase, Dünndarm und Gehirn
• Haut: Café-au-lait-Flecken, Talgdrüsentumoren und Keratoakanthome

Diagnostik

Anders als die familiäre adenomatöse Polyposis hat das Lynch-Syndrom kein typisches Erscheinungsbild. Der Verdacht ergibt sich vor allem aus einer ausführlichen Familienanamnese, besonders bei jüngeren Patienten mit kolorektalem Karzinom.

Amsterdam-II-Kriterien (alle erfüllt):

• mindestens drei Familienmitglieder mit Lynch-assoziierten Karzinomen (Kolon/Rektum, Endometrium, Dünndarm, Urothel von Ureter oder Nierenbecken), eines davon erstgradig verwandt mit den beiden anderen
• mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen betroffen
• mindestens ein Erkrankter bei Diagnose jünger als 50 Jahre; familiäre adenomatöse Polyposis ausgeschlossen

Daneben werden Vorhersagemodelle (z. B. PREMM5) und die Bethesda-Kriterien genutzt.

Tumorgewebe: Kolorektale Adenokarzinome werden heute routinemäßig immunhistochemisch auf einen Mangel an Mismatch-Reparatur-Proteinen oder auf Mikrosatelliteninstabilität untersucht.

Keimbahndiagnostik: Fällt die Immunhistochemie oder MSI-Testung auffällig aus, sichert eine genetische Untersuchung auf die spezifischen Lynch-Mutationen die Diagnose. Verwandte ersten Grades werden ebenfalls genetisch untersucht.

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Weiterführende Literatur (frei zugänglich)

1. MSD Manual Professional: Lynch Syndrome
2. MSD Manual Professional: Colorectal Cancer
3. StatPearls: Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer (Lynch Syndrome)
4. Leitlinienprogramm Onkologie/DGVS: S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom (Anhang Amsterdam- und Bethesda-Kriterien)
5. NCI PDQ: Genetics of Colorectal Cancer (Health Professional Version)

Querverweise