Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Definition

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist ein erblicher Mangel an Alpha-1-Antitrypsin, der wichtigsten Antiprotease der Lunge gegenüber der neutrophilen Elastase. Er führt zu vermehrter proteolytischer Gewebezerstörung mit Emphysem im Erwachsenenalter; die Anreicherung fehlgefalteter Moleküle in der Leber kann bei Kindern und Erwachsenen Lebererkrankungen verursachen.

Einteilung

Die Allele werden kodominant exprimiert; mehr als 140 Allele sind anhand der Pi-Phänotypen beschrieben.

Über 95 % der Menschen mit schwerem Mangel und Emphysem sind homozygot für das Z-Allel (Pi*ZZ). Null-Allele (Pi*Z-Null, Pi*Null-Null) führen zu nicht nachweisbaren Serumspiegeln.

Vorkommen & Epidemiologie

Die Prävalenz des Genotyps Pi*ZZ in der Allgemeinbevölkerung beträgt 1/2.000 bis 1/10.000. Betroffen sind vor allem Menschen nordeuropäischer Abstammung; bei asiatischer und afrikanischer Abstammung ist das Z-Allel selten. Etwa 1–2 % aller COPD-Fälle werden auf einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zurückgeführt.

Ätiopathogenese

Alpha-1-Antitrypsin wird überwiegend in Hepatozyten und Monozyten gebildet und gelangt mit dem Blut in die Lunge, wo es die neutrophile Elastase neutralisiert.

• Lunge: Der Mangel erhöht die Aktivität der neutrophilen Elastase und führt zum Emphysem, besonders bei Rauchern, da Zigarettenrauch die Proteasenaktivität zusätzlich steigert.
• Leber: Bestimmte Varianten verändern die Konformation des Moleküls, das polymerisiert und in den Hepatozyten zurückgehalten wird. Diese Anreicherung verursacht bei 10–15 % der Betroffenen einen neonatalen cholestatischen Ikterus und erhöht das Risiko für Zirrhose und Leberzellkarzinom.
• Weitere Assoziationen: Pannikulitis, ANCA-positive Vaskulitis, Colitis ulcerosa, Aneurysmen, Glomerulumerkrankungen.

Klinik

• Lunge: frühes Emphysem mit COPD-Symptomen (Atemnot, Husten, Giemen, verlängertes Exspirium); bei Rauchern früher als bei Nichtrauchern, vor dem 25. Lebensjahr aber selten. Der Schweregrad variiert stark mit Phänotyp, Rauchstatus und weiteren Faktoren. Einige Patienten haben Bronchiektasen.
• Leber: bei Neugeborenen cholestatischer Ikterus und Hepatomegalie in der ersten Lebenswoche, meist rückläufig nach 2–4 Monaten; in etwa 20 % führt die neonatale Leberbeteiligung zu einer Zirrhose im Kindesalter. Etwa 10 % der Patienten ohne kindliche Lebererkrankung entwickeln im Erwachsenenalter eine Zirrhose.
• Haut: Pannikulitis mit indurierten, weichen, depigmentierten Plaques oder Knoten, typischerweise an Unterbauch, Gesäß und Oberschenkeln.

Diagnostik

Verdacht besteht bei:

• Rauchern mit Emphysem vor dem 45. Lebensjahr
• Nichtrauchern ohne berufliche Exposition mit Emphysem in jedem Alter
• positiver Familienanamnese für Emphysem, unklare Leberzirrhose oder Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
• Pannikulitis, ungeklärten Bronchiektasen oder Lebererkrankungen
• Neugeborenen mit Ikterus oder erhöhten Leberwerten

Labor: Ein Serumspiegel unter 80 mg/dl (unter 15 µmol/l, radiale Immundiffusion) bzw. unter 50 mg/dl (unter 9 µmol/l, Nephelometrie) stützt die Diagnose; sie wird durch Genotypisierung bzw. Phänotypisierung bestätigt. Bei seltenen Varianten können normale Spiegel eines funktionsgestörten Proteins vorliegen.

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Weiterführende Literatur (frei zugänglich)

1. MSD Manual Profi-Ausgabe: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
2. StatPearls: Alpha-1 Antitrypsin Deficiency

Querverweise