Multiple endokrine Neoplasie (MEN 1 und MEN 2)

Definition

Die multiplen endokrinen Neoplasien (MEN) sind autosomal-dominant erbliche Syndrome, bei denen Hyperplasien oder Tumoren in mehreren endokrinen Drüsen gleichzeitig oder nacheinander auftreten.

• MEN 1: Nebenschilddrüsen, endokrines Pankreas bzw. Duodenum und Hypophyse; Ursache sind inaktivierende Mutationen des MEN1-Gens, das das Tumorsuppressor-Protein Menin kodiert.
• MEN 2A: medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom und primärer Hyperparathyreoidismus; das familiäre medulläre Schilddrüsenkarzinom gilt als eigene Variante.
• MEN 2B: medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom, Schleimhautneurome, intestinale Ganglioneuromatose und marfanoider Habitus – ohne Hyperparathyreoidismus.

MEN 2A, MEN 2B und das familiäre medulläre Karzinom beruhen auf aktivierenden Mutationen des RET-Protoonkogens auf Chromosom 10, das eine Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert.

Einteilung

MEN 1 – Manifestationen

• Primärer Hyperparathyreoidismus: bei 95 % oder mehr; typisch ist eine diffuse, oft asymmetrische Hyperplasie mehrerer Drüsen.
• Pankreatische bzw. duodenale neuroendokrine Tumoren: bei 30–90 %; häufig multizentrisch. Häufigster hormonaktiver Tumor ist das Gastrinom, gefolgt vom Insulinom; etwa ein Drittel der Betroffenen hat hormoninaktive Tumoren. Etwa 30 % sind bei Diagnose bereits metastasiert.
• Hypophysentumoren: bei 15–42 %; davon 25–90 % Prolaktinome, etwa 25 % GH- bzw. GH- und prolaktinbildend, etwa 3 % ACTH-bildend, der Rest meist hormoninaktiv.
• Weitere Manifestationen: Karzinoide des Vorderdarms (Thymus, Lunge, Magen) bei 5–15 %, Thymuskarzinoide häufiger bei Männern; Nebennierenadenome bei bis zu 33 %; Lipome, Angiofibrome, Kollagenome, Meningeome und Ependymome; erhöhtes Brustkrebsrisiko.

MEN 2A und MEN 2B – Manifestationen

• MEN 2A: medulläres Schilddrüsenkarzinom bei fast allen; Phäochromozytom bei 40–50 % der Betroffenen einer Familie, in mehr als der Hälfte beidseitig und multizentrisch; Hyperparathyreoidismus bei 10–20 %, oft mehrere Drüsen; kutane Lichen-Amyloidose in manchen Familien; Morbus Hirschsprung bei 2–5 %.
• MEN 2B: In etwa 95 % liegt dieselbe Punktmutation im RET-Protein (Aminosäure 918) vor, in mehr als der Hälfte als Neumutation. Etwa 50 % haben das vollständige Syndrom aus Schleimhautneuromen, Phäochromozytom und medullärem Karzinom; das medulläre Karzinom ist besonders aggressiv und fast immer schon im ersten Lebensjahr vorhanden.

Vorkommen & Epidemiologie

MEN 1: Erkrankungsbeginn zwischen 4 und 81 Jahren, Häufigkeitsgipfel im 3. bis 5. Lebensjahrzehnt; beide Geschlechter gleich häufig. Mutationsträger erkranken zu mehr als 50 % bis zum 40. und zu mehr als 95 % bis zum 80. Lebensjahr. Etwa 40 % haben Tumoren in allen drei Hauptorganen. MEN 2: Von den medullären Schilddrüsenkarzinomen insgesamt sind etwa 25 % familiär; bei scheinbar sporadischen Fällen findet sich in bis zu etwa 7 % eine RET-Mutation.

Klinik

MEN 1

• Hyperparathyreoidismus: meist asymptomatische Hyperkalzämie; etwa 25 % haben Nierensteine oder eine Nephrokalzinose.
• Gastrinom: Bis zu 80 % der MEN-1-Patienten haben multiple peptische Ulzera durch Säurehypersekretion oder ein asymptomatisch erhöhtes Gastrin.
• Insulinom: Nüchternhypoglykämien, oft vor dem 40. Lebensjahr; Tumoren klein und häufig multipel.
• Andere Pankreastumoren: wässrige Durchfälle mit Hypokaliämie und Achlorhydrie (WDHA-Syndrom); seltener ektopes ACTH bzw. CRH (Cushing-Syndrom) oder GHRH (Akromegalie).
• Hypophysentumoren: Galaktorrhö, Akromegalie, Morbus Cushing; Raumforderungszeichen mit Sehstörungen, Kopfschmerzen und Hypophyseninsuffizienz.

MEN 2A und MEN 2B

• Medulläres Schilddrüsenkarzinom: entwickelt sich meist schon im Kindesalter aus einer C-Zell-Hyperplasie und ist häufig multizentrisch.
• Phäochromozytom: bildet bei MEN 2 überproportional Adrenalin; die Hypertonie ist häufiger anfallsartig als dauerhaft, hypertensive Krisen sind typisch; viele Betroffene sind aber beschwerdefrei.
• Hyperparathyreoidismus (nur MEN 2A): Hyperkalzämie, Nierensteine, Nephrokalzinose.
• Kutane Lichen-Amyloidose (MEN 2A): juckende, schuppende Papeln zwischen den Schulterblättern oder an Streckseiten.
• MEN 2B: glänzende Knötchen (Neurome) an Lippen, Zunge und Wangenschleimhaut, oft das früheste Zeichen; Neurome an Lidern, Bindehaut und Hornhaut, verdickte Lider, wulstige Lippen; gestörte Darmmotilität mit Obstipation, Durchfall und gelegentlich Megakolon; marfanoider Habitus und Skelettfehlbildungen.

Diagnostik

• Verdacht auf MEN 1: bei Tumoren von Nebenschilddrüsen, Pankreas oder Hypophyse, besonders mit familiärer Häufung; bei primärem Hyperparathyreoidismus vor dem 30. Lebensjahr.
• Labor MEN 1: Calcium, intaktes PTH, Gastrin und Prolaktin. Gastrinom: erhöhtes basales Gastrin mit paradoxem Anstieg im Sekretin-Test; Insulinom: Nüchternhypoglykämie mit erhöhtem Insulinspiegel; Akromegalie: erhöhtes IGF-1 und fehlende GH-Suppression im Glukosetoleranztest.
• Bildgebung MEN 1: Ultraschall, Endosonographie, CT und MRT; Gallium-68-DOTATATE-PET/CT war für pankreatische und duodenale Tumoren etwa dreimal empfindlicher als ältere Szintigraphie- und CT-Verfahren und hilft bei der Suche nach Thymus- und Lungenkarzinoiden.
• Labor MEN 2: Calcitonin im Serum (medulläres Karzinom), Calcium, Calcium im 24-Stunden-Urin und PTH, freie Metanephrine im Plasma oder Katecholamine und Metanephrine im Urin.
• Bildgebung MEN 2: Halsultraschall, ergänzend CT, MRT oder Szintigraphie; CT oder MRT zur Lokalisation von Phäochromozytomen und zum Nachweis beidseitiger Tumoren.
• Genetik: Paneldiagnostik bei MEN-1-Verdacht (einschließlich Genen für MEN 4 und andere familiäre Hyperparathyreoidismus-Formen); RET-Testung bei allen Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom. Die spezifische RET-Mutation sagt Aggressivität und Begleitmanifestationen voraus. Verwandten ersten Grades wird eine genetische Testung angeboten.

Weiterlernen in der App

Weiterführende Literatur (frei zugänglich)

1. MSD Manual Professional: Multiple Endocrine Neoplasia, Type 1 (MEN 1)
2. MSD Manual Professional: Multiple Endocrine Neoplasia, Type 2A (MEN 2A)
3. MSD Manual Professional: Multiple Endocrine Neoplasia, Type 2B (MEN 2B)
4. MSD Manual Professional: Thyroid Cancers
5. StatPearls: Multiple Endocrine Neoplasia Type 2

Querverweise