Hereditäres Brust- und Eierstockkrebs-Syndrom (BRCA)

Definition

• Erbliches Tumorprädispositionssyndrom durch pathogene Keimbahnvarianten in BRCA1 (langer Arm von Chromosom 17) oder BRCA2 (langer Arm von Chromosom 13) mit erhöhtem Risiko vor allem für Mamma- und Ovarialkarzinome.
• Der Erbgang ist autosomal-dominant.

Vorkommen & Epidemiologie

Epidemiologie

• Pathogene Varianten in hoch penetranten Genen wie BRCA1 und BRCA2 sind in der Bevölkerung selten und erklären schätzungsweise höchstens 5–10 % aller Mamma- und Ovarialkarzinome.
• Etwa 1 von 400 bis 1 von 800 Personen der Allgemeinbevölkerung ohne aschkenasisch-jüdische Abstammung trägt eine pathogene BRCA1- oder BRCA2-Variante.
• BRCA1: Das kumulative Risiko bis zum 70. Lebensjahr liegt nach zwei Metaanalysen für das Mammakarzinom bei 55–65 % und für das Ovarialkarzinom bei 39 %.
• BRCA2: Das kumulative Risiko bis zum 70. Lebensjahr liegt nach zwei Metaanalysen für das Mammakarzinom bei 45–47 % und für das Ovarialkarzinom bei 11–17 %.
• Bei Personen aschkenasisch-jüdischer Abstammung tragen etwa 2 % eine pathogene BRCA-Variante, meist eine von drei Gründervarianten.

Ätiopathogenese

BRCA und HRD

• BRCA1/2-Funktion: BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene der homologen Rekombination, die DNA-Doppelstrangbrüche reparieren.
• HRD-Definition: HRD bedeutet homologe Rekombinationsdefizienz, also der funktionelle Defekt dieses Reparaturwegs auch ohne BRCA-Mutation.
• Keimbahn- vs. somatische Mutation: Eine Keimbahnmutation unterscheidet sich von einer somatischen Mutation dadurch, dass sie in allen Körperzellen vorliegt und vererbt werden kann.

Wer getestet wird

• Testmaterial: Getestet wird die Keimbahn aus Blut und zusätzlich der Tumor auf somatische Mutationen und homologe Rekombinationsdefizienz.
• Prävalenz: Etwa jedes fünfte Ovarialkarzinom trägt eine Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2.

Ätiologie und Pathogenese

• BRCA1 und BRCA2 verhalten sich wie Tumorsuppressorgene, in den Tumoren geht häufig auch das normale Allel verloren; ihre Proteine sind unter anderem an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen durch homologe Rekombination beteiligt.
• Weitere Gene mit erhöhtem Brust- oder Eierstockkrebsrisiko sind unter anderem PALB2, CHEK2, ATM, RAD51C, RAD51D, TP53 und PTEN.

Klinik

Weitere Fakten aus den Lernfragen

• Die Analyse auf eine vererbbare Mutation (Keimbahnmutation) wird aus einer Blutprobe durchgeführt.
• Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind entscheidend für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen.
• Dieser Reparaturmechanismus wird als homologe Rekombination bezeichnet.
• Der Beginn der intensivierten Früherkennung richtet sich nach dem Indexfall in der Familie.
• Sie startet daher in der Regel deutlich vor dem Alter des allgemeinen Mammographie-Screenings.
• Das Lynch-Syndrom beruht auf einem Defekt der DNA-Mismatch-Reparatur, nicht der homologen Rekombination.
• Ein Hinweis darauf ist der Ausfall der Mismatch-Reparatur-Proteine in der Immunhistochemie.
• Das Erkrankungsalter bei BRCA1-Mutationsträgerinnen ist im Mittel jünger als bei BRCA2.

• Hinweise in der Eigen- oder Familienanamnese sind ein Mammakarzinom bis zum 50. Lebensjahr, ein Ovarialkarzinom, ein Mammakarzinom beim Mann, ein Pankreaskarzinom, ein metastasiertes oder Hochrisiko-Prostatakarzinom, eine bekannte BRCA-Variante in der Familie und eine aschkenasisch-jüdische Abstammung. Auch mehrere Primärtumoren bei einer Person, etwa ein beidseitiges Mammakarzinom, sprechen für eine erbliche Ursache.
• Mammakarzinome bei BRCA1-Trägerinnen sind meist triple-negativ bzw. basal-like und häufiger hochgradig, bei BRCA2-Trägerinnen überwiegend östrogen- und progesteronrezeptorpositiv.
• Bei BRCA2 sind zusätzlich Prostata- und Pankreaskarzinome sowie Mammakarzinome des Mannes gehäuft; ein Zusammenhang mit Melanomen ist nicht in allen Studien belegt.

Histologie

• BRCA1-assoziierte Mammakarzinome zeigen häufiger als erwartet eine medulläre Histologie und überschneiden sich weitgehend mit dem basal-like-Subtyp.
• BRCA-assoziierte Ovarialkarzinome sind häufiger high-grade seröse Adenokarzinome und seltener muzinöse oder Borderline-Tumoren; okkulte Läsionen in den Tuben sprechen dafür, dass viele von ihnen in der Tube entstehen.

Diagnostik

• Der Nachweis erfolgt durch eine molekulargenetische Keimbahnanalyse aus Blut oder Speichel, entweder als Zwei-Gen-Analyse von BRCA1 und BRCA2 oder als Multigen-Panel.
• Befunde lauten pathogen bzw. wahrscheinlich pathogen, negativ oder Variante unklarer Signifikanz; eine Variante unklarer Signifikanz belegt kein erhöhtes Krebsrisiko und wird mit zunehmender Datenlage meist als benigne neu eingestuft.

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Weiterführende Literatur (Auswahl)

1. National Cancer Institute: BRCA1 and BRCA2 (PDQ®), Fachversion
2. National Cancer Institute: BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing
3. National Cancer Institute: Genetics of Breast and Gynecologic Cancers (PDQ®), Fachversion
4. DocCheck Flexikon, BRCA1

Querverweise