Malignes Melanom
Epidemiologie & Grundlagen
- Entstehung: 70 % de novo, nur 30 % auf Nävi. Bei Kindern Vorläufer: Giant Nevi oder Spitz Nevi.
- Genetik: FAMM-Syndrom durch Mutation in CDK4 und CDKN2A.
- Risiko: XP (x1000), >100 Naevi (x11), PA (x7), IS (x6). Lebenszeitrisiko: 2 %.
- Statistik: Ca. 3000 Metastasen/Jahr in DE (SCC: 1500).
- Typen: Kutan (SSM > Nodulär > LMM > ALM); Nicht-kutan (Aderhaut/Okulär > Schleimhaut > GI > Meningeal > MUP).
Diagnostik & Genetik & Metastasierung
Exzision & Diagnostik
- Exzision: Initial 3–5 mm SA, keine Probeexzision (PE). Tumordicke nach Breslow (ab Str. Granulosum abwärts).
- Warum initial klein exzidieren? Ein großzügiger Sicherheitsabstand bereits bei der Erstexzision zerstört den Lymphabstrom der Region und macht eine spätere Sentinel-Lymphknoten-Biopsie unzuverlässig; der tumordickenadaptierte Abstand wird erst nach dem histologischen Befund nachexzidiert.
- Präoperative Dickenschätzung: Die hochfrequente Sonografie (20 MHz) liefert präoperativ nur einen orientierenden Wert; maßgeblich für Stadium und Sicherheitsabstand bleibt die histologische Breslow-Dicke.
- ABCDE: Asymmetrie, Begrenzung, Colorit, Durchmesser (>6 mm), Erhabenheit.
Der MAPK/ERK-Weg — warum BRAF im Melanom zählt
- Die Kette: Ein Wachstumsfaktor bindet an eine Rezeptortyrosinkinase (z. B. c-KIT) → RAS → RAF → MEK → ERK → Zellkern. ERK schaltet dort Zyklin D1 und MITF an, den Hauptschalter der Melanozyten: Teilung, Überleben, Pigmentbildung. Physiologisch ist die Kette kurz und schaltet sich selbst wieder ab.
- Was die V600-Mutation macht: Der Austausch von Valin gegen Glutaminsäure an Codon 600 hält die Kinase dauerhaft aktiv, auch ohne Signal von RAS — der Weg ist konstitutiv angeschaltet, die Zelle teilt sich ohne äußeren Anlass.
- Wo im Weg sitzt was? RAS liegt oberhalb von RAF, MEK unterhalb. Deshalb hilft ein BRAF-Hemmer bei NRAS-Mutation nicht: der Defekt sitzt eine Stufe höher und läuft am Hemmstoff vorbei.
- Vier Gruppen (TCGA): BRAF (~50 %), RAS (~30 %), NF1 (~14 %), Triple-Wildtyp. NF1 ist ein RAS-Bremser — fällt er aus, läuft der Weg ebenfalls durch. Im Triple-Wildtyp sammeln sich akrale, Schleimhaut- und Aderhautmelanome (dort eher c-KIT bzw. GNAQ/GNA11).
- UV oder nicht? BRAF V600E trägt keine typische UV-Signatur (C→T an Dipyrimidin-Stellen); BRAF-mutierte Melanome treten eher am intermittierend belichteten Rumpf jüngerer Menschen auf, NF1-mutierte auf chronisch lichtgeschädigter Haut Älterer.
- Warum immer BRAF plus MEK? Unter alleiniger BRAF-Hemmung wird der Weg binnen weniger Monate unterhalb von RAF wieder angeschaltet (Resistenz). Die Kombination blockiert zwei Stufen hintereinander → längeres progressionsfreies Überleben und weniger sekundäre Hauttumoren.
- Paradoxe Aktivierung — der Grund für die Testpflicht: In Zellen ohne BRAF-Mutation (v. a. mit RAS-Mutation) treibt ein BRAF-Hemmer die RAF-Moleküle zur Dimerisierung über CRAF und verstärkt damit das ERK-Signal. Klinisch zeigt sich das als Keratoakanthome und Plattenepithelkarzinome unter Vemurafenib. Ein BRAF-Hemmer darf deshalb nie bei BRAF-Wildtyp gegeben werden.
- Zweite Achse (Zellzyklus): Parallel zum MAPK-Weg steht CDKN2A → p16^INK4a^ → CDK4/6 → Rb. Beim FAMM-Syndrom fällt genau diese Bremse aus — das erklärt, warum CDKN2A und CDK4 dort die Keimbahngene sind und nicht BRAF.
Testung in der Praxis (ab Stadium Ib)
- BRAF V600: bei allen Melanomen testen.
- NRAS: bei BRAF-Wildtyp.
- c-KIT: bei ALM und Schleimhautmelanom (Therapie: Imatinib/Sunitinib).
Metastasen-Definition
- Satellit: < 2 cm vom Primarius.
- In-Transit: > 2 cm vom Primarius bis zum nächsten LK.
- Sentinel (SLN): Mikrometastase (≤ 2 mm, nur histologisch) vs. Makrometastase (> 2 mm, klinisch/sono).
Differenzialdiagnosen
- Dysplastischer Nävus
- Lentigo maligna
- Basalzellkarzinom (Basaliom)
- Spitz-Nävus
- Keratoakanthom
- Seborrhoische Keratose
- Dermatofibrom
- Pyogenes Granulom
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- Plewig G, French L, Ruzicka T, Kaufmann R, Hertl M (Hrsg). Braun-Falcos Dermatologie, Venerologie und Allergologie. 7. Aufl. Berlin: Springer; 2018: S. 1869 ff.
- Plewig G, French L, Ruzicka T, Kaufmann R, Hertl M (Hrsg). Braun-Falcos Dermatologie, Venerologie und Allergologie. 7. Aufl. Berlin: Springer; 2018: S. 1869 ff.
- Joshi UM, Kashani-Sabet M, Kirkwood JM. Cutaneous Melanoma: A Review. JAMA. 2025;334(23):2113-2125.
- Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. Version 3.3. AWMF-Registernummer 032/024OL. 2020.
- Cancer Genome Atlas Network. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell. 2015;161(7):1681-1696.
- Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1877-1888.
Weitere Hauttumoren
- Basalzellkarzinom (Basaliom)
- Lentigo maligna
- Plattenepithelkarzinom der Haut (cSCC)
- Aktinische Keratose
- Aktinische Cheilitis
- Merkelzellkarzinom
- Mikrozystisches Adnexkarzinom
- Dermatofibrom
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